Deficiência de hormônio de crescimento humano (HGH) em crianças: estudos

Terapia com hormônio de crescimento humano em crianças sem deficiência de hormônio de crescimento

Com a hormona de crescimento humana derivada biossinteticamente (hGH) disponível em grandes quantidades, serão feitas tentativas para promover o crescimento em crianças baixas que não preenchem os critérios “clássicos” para a deficiência de hormona de crescimento (GHD). Por estes critérios, a GHD é excluída se os níveis de hGH aos estímulos farmacológicos excederem um nível definido. Vários estudos demonstraram que uma variedade de crianças baixas, que não são deficientes em hormona de crescimento por estes critérios, demonstrarão uma taxa de crescimento aumentada com o tratamento com hGH. Uma subpopulação de crianças com características clínicas de DGH, idade óssea retardada e níveis baixos de somatomedina, apresenta níveis baixos de hormônio do crescimento secretado espontaneamente ou hormônio do crescimento “bioinativo”. Estas crianças aumentam as suas taxas de crescimento com doses de substituição de hGH. Em outras crianças cujo distúrbio de crescimento provavelmente não seja causado por um distúrbio no eixo hormônio do crescimento-somatomedina, aumentos de crescimento são ocasionalmente observados com doses mais altas de hGH. Futuros estudos de longo prazo – considerando cuidadosamente a ética de tais abordagens – terão que avaliar as relações entre a dose de hGH e as respostas metabólicas e de crescimento e os efeitos colaterais em crianças com baixa estatura, a fim de definir mais especificamente outros grupos-alvo de crianças baixas que se beneficiará da terapia com hGH.

A cascata do hormônio do crescimento: progresso e resultados a longo prazo do tratamento com hormônio do crescimento na deficiência de hormônio do crescimento

A cascata do hormônio do crescimento (GH) e os avanços notáveis nas últimas quatro décadas em nosso conhecimento de seus componentes são considerados. Já se passaram mais de 40 anos desde que o GH hipofisário humano (pit-hGH) foi purificado e o primeiro paciente com deficiência de GH, um homem de 17 anos, foi tratado com sucesso com pit-hGH. No entanto, a escassez de pit-hGH limitou seu uso e a dose, a biopotência das preparações variou, critérios rigorosos de deficiência de GH (GHD) foram usados para seleção de pacientes, incluindo pico de níveis plasmáticos imunorreativos de GH após estímulos provocativos de <3,5-5 ng/ ml, o tratamento não era raramente interrompido, a idade média para iniciar o tratamento era frequentemente tardia na infância (12-13 anos) e a deficiência de crescimento era grave (altura -4 a -6 SDS) e, finalmente, a terapia com pit-hGH era frequentemente descontinuada quando as meninas atingiram uma altura de 5′ e os meninos 5’5″. No entanto, os efeitos do pit-hGH foram dramáticos; o SDS final da altura aumentou no GHD isolado para cerca de -2 SDS em meninos e -2,5 a -3,0 SDS em meninas, e em múltiplas deficiências hormonais hipofisárias para entre -1 e -2 SDS. Entre 1962 e 1985, quando ocorreu a crise da doença de Creutzfeldt-Jakob, o número de pacientes com deficiência de GH tratados com pit-hGH aumentou de cerca de 150 para mais de 3.000. O advento do GH biossintético (rhGH) e a sua disponibilidade para tratar um grande número de crianças idiopáticas com deficiência de GH (cuja taxa de prevalência mínima nos EUA e no Reino Unido está entre 1 em 3.400 e 4.000) mudou drasticamente este quadro em 1985. É estimou que mais de 60.000 pacientes estiveram ou estão atualmente em tratamento. Com o tratamento com rhGH, o SDS médio da altura adulta alcançado é agora de cerca de -1,0 e, na nossa experiência com o tratamento de pacientes com menos de 4 anos de idade, a altura final pode exceder a altura alvo. Atualmente é reconhecido que (a) a dose de reposição de rhGH varia de 0,175 a 0,35 mg/kg/semana e deve ser individualizada; (b) dividir esta dose em 6 ou 7 injeções subcutâneas diárias é mais eficaz do que administrar a mesma dose total em três porções semanais, e (c) a altura final se correlaciona significativamente com a idade cronológica pré-tratamento, SDS de altura e altura adulta prevista, duração da terapia , comprimento ao nascer, em alguns estudos SDS de altura e idade no início da puberdade, peso e GHBP sérico (um indicador da massa do receptor de GH). O reconhecimento precoce do GHD é essencial para um resultado ideal de altura. O tratamento com rhGH não deve ser adiado em crianças com GHD documentada; quanto maior o déficit de altura, menor a probabilidade de a altura alvo ser atingida. O GHD precisa ser detectado precocemente em crianças com hipopituitarismo orgânico, seja devido a um defeito de desenvolvimento, neoplasia, radiação, traumatismo cranioencefálico ou infecção do SNC. A terapia precoce com rhGH no hipopituitarismo neonatal resultou em excelentes respostas de crescimento. Como o prognóstico de altura na DGH isolada não é tão bom (especialmente em meninas) como na DGH associada à deficiência de gonadotrofinas, o uso de agonistas de LHRH para retardar a puberdade ou inibidores potentes da aromatase para retardar a maturação esquelética deve ser considerado em pacientes selecionados com DGH isolada. Quando a resposta de crescimento ao rhGH é inferior ao previsto, deve-se considerar: (a) baixa adesão; (b) preparação inadequada de rhGH para administração ou técnicas de injeção defeituosas; (c) o momento da administração; (d) a dose de glicocorticóide no paciente com deficiência de ACTH; (e) hipotireoidismo oculto; (f) nutrição inadequada; (g) uma doença crónica; (h) anticorpos neutralizantes para rhGH e (i) diagnóstico errado. A principal causa de mortalidade (não relacionada à doença de Creutzfeldt-Jakob ou a uma neoplasia do SNC) é a crise adrenal e a hipoglicemia em crianças com deficiência de GH e ACTH. Os principais efeitos adversos do tratamento com rhGH em crianças são incomuns e incluem hipertensão intracraniana idiopática, deslizamento da epífise femoral capital e pancreatite aguda.

Administração subcutânea diária de hormônio de crescimento humano em crianças com deficiência de hormônio de crescimento

Dezesseis crianças (10 meninos, 6 meninas) em tratamento durante alguns anos com injeções im, duas ou três vezes por semana, de hormônio de crescimento humano (hGH; Crescormon Kabi Vitrum), participaram de um estudo prospectivo. A quantidade semanal de hGH (8, 12 ou 16 UI) foi mantida a mesma em cada criança, mas dividida em (7) injeções sc diárias ao deitar. A taxa de crescimento aumentou em todas as crianças durante o primeiro ano de uso diário de hGH sc (5,3 a 7,4 cm/ano; 1,95 a 4,27 SDS). Esta taxa de crescimento aumentada não persistiu durante o segundo ano com sc hGH diário, mas uma taxa de crescimento aumentada não persistiu durante o segundo ano com sc hGH diário, mas foi encontrada uma altura final prevista aumentada. O perfil plasmático do hGH foi seguido: o hGH injetado por via intramuscular proporcionou principalmente um nível plasmático alto (200 mU/l) de algumas horas (ampla variação intra e interpaciente), e o hGH injetado por sc deu um nível máximo mais baixo e de maior duração (ampla variação interpaciente). variação). O regime diário sc de hGH foi extremamente bem aceite pelas crianças e pelos seus pais e não foram encontrados anticorpos contra GH ou outros efeitos adversos. Recomendamos a injeção sc diária de hGH como alternativa no tratamento de crianças com deficiência de GH.

Uma tentativa de avaliar a dose de reposição do hormônio do crescimento humano no tratamento de crianças com deficiência de hormônio do crescimento

Em 25 pacientes com deficiência de hGH, que foram tratados a longo prazo com hGH, o modo de administração de hGH foi alterado do método convencional (0,3-0,5 UI/kg/semana, em duas ou três doses divididas, por via intramuscular) para subcutâneo diário. injeção às 19:00-21:00 horas com uma dose de 0,46 +/- 0,07 UI/kg/semana (equivalente a 14,7 +/- 2,0 UI/m2/semana). Após 1-3 meses deste novo modo de administração de hGH, amostras de sangue e urina foram coletadas às 09:00 horas após o jejum noturno. Glicemia, insulina plasmática, IGF-1 plasmático e IGF total plasmático (após extração) foram analisados em amostras de sangue. IGF-1 e hGH foram medidos em amostras de urina. Estas medições indicaram que a dose estudada estava próxima de uma dose de substituição, mas poderia ser ligeiramente superior à dose de substituição exacta.

Aumento da taxa de crescimento após transferência para administração sc diária de três injeções semanais de hGH em crianças com deficiência de hormônio do crescimento

O efeito de injeções mais frequentes (diárias) de hormônio de crescimento humano (hGH) na taxa de crescimento foi estudado em 16 crianças com deficiência de hormônio de crescimento (12 meninos, 4 meninas) durante 2 anos. Todos tinham sido previamente tratados com injecção im de hGH 2-3 vezes por semana e na maioria dos pacientes foi observada uma resposta de crescimento decrescente. Para uma dose semanal total de 12 UI de hGH, uma dose diária de 2 UI foi injetada sc à noite antes de dormir. Esta dosagem demonstrou imitar o perfil noturno médio de hGH no plasma. A resposta de crescimento no primeiro tratamento foi de 5,2 +/- 1,2 cm/ano (DP) em meninos e 5,4 +/- 0,9 cm/ano em meninas. Um aumento significativo foi observado durante o primeiro ano de tratamento sc para 7,9 +/- 2,7 cm em meninos e 6,3 +/- 2 cm em meninas. Durante o segundo ano, a resposta de crescimento ainda aumentou significativamente nos meninos (7,2 +/- 1,9 cm). A idade óssea foi mais avançada e o período de tratamento anterior foi mais longo nas meninas (6,7 vs 3,6 anos), o que pode ser a principal causa da diminuição da resposta no segundo ano (4,7 +/- 1,3 cm/ano). O desenvolvimento puberal ocorreu em 9 crianças durante o tratamento. No entanto, as maiores taxas de crescimento não foram encontradas nessas crianças. A ausência de anticorpos contra hGH e reações locais no local da injeção comprovam a segurança do tratamento, que foi muito bem aceito pelas crianças. As injeções sc diárias representam, portanto, uma alternativa eficaz às injeções convencionais, garantindo alta aceitação em crianças com deficiência de hormônio do crescimento.

O efeito da frequência da injeção do hormônio do crescimento humano na taxa de crescimento linear

O hGH tem sido usado no tratamento de crianças com deficiência de hGH há quase 30 anos. O regime de tratamento ideal, no entanto, ainda é desconhecido. Geralmente, a administração tem sido feita por 2 ou 3 injeções intramusculares/semana e a dose semanal total tem sido de 0,3-0,5 UI/kg. Sabe-se que muitos fatores influenciam o efeito do tratamento, como a dose e a idade da criança. Em estudos com animais, a taxa de crescimento ideal ocorre quando a frequência de pulso fisiológica da hormona de crescimento é simulada (ou seja, infusões intravenosas de hormona de crescimento a cada 3 horas no rato). Nos seres humanos, as taxas de crescimento óptimas ocorrem em crianças nas quais a secreção espontânea de hGH está associada a muitos picos (pulsos) de elevada amplitude. Em crianças com deficiência de hGH, a taxa de crescimento aumenta quando a dose semanal de hGH é administrada diariamente em vez de 2-3 vezes/semana, otimizando assim a utilização do hormônio pelo corpo. O perfil plasmático de hGH após injeções subcutâneas diárias de hGH é, no entanto, diferente dos perfis plasmáticos de hGH de crianças com crescimento normal, nas quais a secreção de hGH é episódica, com muitos pulsos agudos durante o dia e a noite. Se a simulação de perfis plasmáticos normais de hGH aumentará a taxa de crescimento em crianças com deficiência de hGH e normalizará sua altura adulta, requer uma investigação mais aprofundada.